Bolesti štitnjače: uloga laboratorijske dijagnostike

Laboratorijska dijagnostika u praćenju bolesti štitne žlijezde: ključ za pravovremenu dijagnozu i učinkovito liječenje
Prof.dr.sc. Lovorka Grgurević

Štitnjača i njezina uloga

Štitna žlijezda (lat. glandula thyroidea), ključna je endokrina žlijezda smještena u prednjem dijelu vrata, neposredno ispod grkljana i uzduž dušnika, između drugog i četvrtog trahealnog prstena. Ova žlijezda oblika slova H dijeli se na dva režnja-desni i lijevi (lobus dexter i sinister), koji su povezani središnjim dijelom zvanim isthmus. Od istmusa može odlaziti još jedan režanj, lobus pyramidalis, koji se proteže do jezične kosti ili više (1). Prosječna težina štitne žlijezde kod odraslih osoba iznosi 18 do 30 grama, dok joj veličina i oblik mogu varirati ovisno o dobi, spolu i hormonalnom statusu. Kod žena je obično nešto teža i mijenja masu ovisno o dijelu ciklusa. Prilikom gutanja štitnjača prati pokrete dušnika i grkljana. Ona je u bliskom kontaktu i s dušnikom, jednjakom i važnom vratnom karotidnom arterijom. Štitna žlijezda izvana ima fibroznu ovojnicu koja se nastavlja kao potporno vezivno tkivo kroz koje prolaze krvne žile i živci u žljezdano tkivo u režnjiće (lobuli). Oni se sastoje od funkcionalnih jedinica poznatih kao folikuli. Tireociti su stanice folikularnog epitela koji luče koloid a koji se sastoji uglavnom od PAS pozitivnih glikoproteina, tireoglobulina, koji služi kao preteča hormona štitnjače – trijodtironina (T3) i tiroksina (T4). Parafolikularne stanice se nalaze u blizini stijenke folikula, sadrže kalcitonin koji smanjuje razinu serumskog kalcija te serotonin, motilin, somatostatin te dopamin.
Izuzetno važan dio je razumijevanje regulacije proizvodnje hormona štitnjače. Ova regulacija je savršeno kontrolirana preko hipotalamo-hipofizne-tiroidne osovine (HHT) (Slika 1). Taniciti su specifične glijalne stanice koje se nalaze u ventrikularnom sustavu mozga, posebno u području hipotalamusa i smatra se da igraju važnu ulogu u regulaciji HHT osovine (2). Tireociti kao stanice štitne žlijezde pod utjecajem hipotalamičkog tireotropin-otpuštajućeg hormona (TRH), odnosno hipofiznog tireotropin-stimulirajućeg hormona (TSH) sintetiziraju tireoglobulin koji sadrži tirozinske ostatke. Tirozinski ostatci će se jodiranjem pretvoriti u T3 ili T4 još uvijek vezan za tireoglobulin. Oni će se oslobađati s tiroglobulina hidrolizom kao aktivni hormoni te otpuštati prema potrebi preko bazalne membrane u cirkulaciju. U krvi putuju preko transportnih proteina, a samo mali dio su slobodni radikali posebno T3 koji je aktivni oblik (fT3 i fT4). U perifernim tkivima se T4 dejodira u T3 koji se veže na jezgrine receptore u ciljanim stanicama. Njihov učinak rezultira povećanjem bazalnog metabolizma. Lučenje tiroidnih hormona je pod negativnom povratnom spregom pa stoga porast T3 ili T4 zaustavlja otpuštanje TRH u hipotalamusu (Slika 1). To dovodi do smanjenja proizvodnje TSH u adenohipofizi, što rezultira manjim oslobađanjem hormona štitnjače. Stvaranje ljudskog TSH obično je između 50 i 200 mU/dan, a značajno se povećava (do >4000 mU/dan) u primarnom hipotireoidizmu; brzina metaboličkog čišćenja (MCR) hormona iznosi oko 25 ml/min/m2 u zdravoj štitnjači, dok je značajno viša u hipertireoidizmu i niža u hipotireoidizmu (3).
Reverzni T3 (rT3) je inaktivni oblik hormona štitnjače koji nastaje iz T4, jednog od glavnih hormona koje proizvodi štitna žlijezda. Dok je T4 aktivni hormon koji se u tijelu pretvara u T3, koji ima snažan učinak na metabolizam, rT3 je njegov inaktivni izomer koji se ne veže na iste receptore kao T3 i ne pokreće iste biološke procese. Dok T3 nastaje kada se jod uklanja s vanjskog prstena molekule T4, rT3 nastaje kada se jod ukloni s unutarnjeg prstena. Ovaj proces je kataliziran enzimima koji se nazivaju dejodinaze.
Tireoidna peroksidaza (TPO) je enzim koji ima ključnu ulogu u proizvodnji hormona štitne žlijezde, T3 i T4. TPO se nalazi u folikularnim stanicama štitne žlijezde i omogućuje ključne kemijske reakcije koje su nužne za stvaranje tih hormona, a one uključuju jodiranje tirozina, dodavanje joda, pri čemu TPO omogućuje njegovu kovalentnu vezu za tirozinske ostatke na tireoglobulinu (4). Ovaj proces stvara monojodotirozin (MIT) i dijodotirozin (DIT) – oblike koji sadrže jedan ili dva jodna atoma. TPO također omogućuje spajanje dvaju dijodotirozina (DIT) ili jednog monojodotirozina (MIT) i jednog dijodotirozina (DIT) kako bi se stvorili hormoni štitne žlijezde te utječe na izlučivanje hormona.

Bolesti štitne žlijezde

Bolesti štitne žlijezde obuhvaćaju širok spektar poremećaja koji mogu značajno utjecati na metabolizam i opće zdravlje organizma. Najčešći poremećaji uključuju hipotireozu (smanjenu funkciju štitnjače), hipertireozu (pojačanu funkciju), autoimune bolesti poput Hashimotovog tiroiditisa i Gravesove bolesti, te nodularne promjene koje mogu biti benigne ili maligne. Provode se brojna istraživanja kako bi se pronašli, kako stanični, tako i molekularni biomarkeri autoimune podloge navedenih bolesti koji bi mogli doprinijeti boljim dijagnostičkim i terapijskim rješenjima (5). Povećanje štitnjače može biti nodularno (čvorovi) ili difuzno (guša, struma). Razloga je puno počevši od nedostatka joda, upalnih procesa ili autoimunih bolesti. Kod smanjene funkcije štitnjače (hipotireoze) smanjuje se bazalni metabolizam s posljedičnim debljanjem, gubitkom apetita te povećanom osjetljivošću na hladnoću. Javlja se i zatvor (opstipacija), smanjena mentalna aktivnost te zadebljanje potkožnog veziva i masnog tkiva (miksedem). Manjak joda tijekom embrionalnog razvoja može dovesti do teških mentalnih poremećaja. Kod bolesti kod kojih je štitnjača pretjerano aktivna (hipertireoza) povećava se bazalni metabolizam, a probava se ubrzava (povećan broj stolica). Uz to, pojavljuje se ubrzan rad srca, tremor ruku te psihomotorna uznemirenost. Kod Basedowljeve bolesti, autoimune hipertireoze u kojoj se stvaraju protutijela na TSH, promjene u periorbitalnom masnom tkivu, mogu dovesti do izbočenja očne jabučice (egzoftalmus).
Tumori štitne žlijezde obuhvaćaju različite promjene, od benignih čvorova do malignih karcinoma, koji zahtijevaju pažljivu dijagnozu i liječenje. Štitnjača je čest organ za razvoj čvorova, no većina njih su benigni poput folikularnog adenoma, najčešći tumor i često asimptomatski. Ipak, maligni tumori, iako rjeđi, predstavljaju ozbiljan zdravstveni problem. Maligni tumori čine 5 – 10 % svih čvorova, a najčešći je papilarni karcinom (80 %), koji raste sporo i ima povoljnu prognozu. Folikularni karcinom se češće širi hematogeno (krvlju), dok je medularni karcinom povezan s nasljednim sindromima. Anaplastični karcinom je rijedak, ali vrlo agresivan. Simptomi uključuju opipljiv čvor, oteklinu na vratu, promuklost, poteškoće s gutanjem ili disanjem te, rjeđe, hormonalne poremećaje. Dijagnostika se temelji na kliničkom pregledu, hormonskim analizama (TSH, T3, T4, kalcitonin), ultrazvuku i aspiraciji tankom iglom (FNA), uz dodatne metode poput scintigrafije, CT-a ili MRI-a kod sumnje na širenje bolesti. Liječenje malignih tumora uključuje totalnu tireoidektomiju, radioaktivni jod za ablaciju ostataka tkiva ili metastaza, te supresijsku terapiju levotiroksinom. Kod agresivnih oblika koriste se radioterapija, kemoterapija i ciljana terapija. Prognoza ovisi o vrsti i stadiju tumora; papilarni i folikularni karcinomi imaju izvrsnu prognozu (>95 % petogodišnje preživljenje), dok su medularni i anaplastični karcinomi povezani s lošijim ishodima. Pravovremena dijagnoza i praćenje ključni su za uspješno liječenje uz razvoj novih pristupa, kako u proučavanju molekularnih biljega tumorske stanice, tako i novih biomarkera koji daju nove spoznaje u razvoju novih dijagnostičkih pristupa (6,7).

Laboratorijska dijagnostika bolesti štitne žlijezde

Laboratorijska dijagnostika bolesti štitne žlijezde igra ključnu ulogu u identifikaciji i praćenju poremećaja u funkciji ove žlijezde, koja je odgovorna za proizvodnju hormona koji reguliraju metabolizam i mnoge druge važne funkcije u tijelu. Testovi koji se koriste za procjenu funkcije štitne žlijezde obuhvaćaju mjerenje razina hormona štitne žlijezde (T3 i T4) te hormona koji reguliraju njihovu proizvodnju, TSH (tiroidni stimulirajući hormon).
Osnovni testovi u laboratorijskoj dijagnostici bolesti štitne žlijezde uključuju:
•    TSH test: ovaj test mjeri razinu TSH, hormona koji izlučuje hipofiza kako bi stimulirao štitnu žlijezdu da proizvodi T3 i T4. Povišeni TSH ukazuje na hipotireozu (smanjenu funkciju štitne žlijezde), dok nizak TSH može ukazivati na hipertireozu.
•    fT3 i fT4 testovi: ovi testovi mjere slobodne (aktivne) oblike hormona trijodtironina (T3) i tiroksina (T4) u krvi. Nizak fT4 i/ili fT3, zajedno s povišenim TSH, ukazuju na hipotireozu, dok povišene razine fT4 i fT3 uz smanjen TSH upućuju na hipertireozu.
•    Antitijela protiv štitne žlijezde: ovi testovi, kao što su testovi za antitijela na tireoperoksidazu (anti-TPO) i antitijela na tireoglobulin (anti-Tg), koriste se za dijagnosticiranje autoimunih bolesti štitne žlijezde, poput Hashimotovog tireoiditisa ili Gravesove bolesti.
•    Dijagnostička metoda TR-AT (TSH receptori antitijela) koristi se za otkrivanje antitijela protiv TSH receptora (TSHR) u krvi, što je korisno u dijagnostici određenih bolesti štitne žlijezde, osobito autoimunih bolesti. TSH receptor je protein smješten na površini stanica štitne žlijezde koji se veže za TSH, koji je odgovoran za regulaciju proizvodnje hormona štitne žlijezde (T3 i T4).
Kada imunološki sustav pogrešno prepozna TSH receptor kao prijetnju i počne stvarati protutijela protiv njega, to može dovesti do poremećaja u funkciji štitne žlijezde. Postoje dvije vrste TR-AT koja se mogu testirati: stimulacijska antitijela (TRS-AT) koja djeluju tako da podražuju TSH receptore, što može uzrokovati hipertireozu (povećanu funkciju štitne žlijezde). Ova vrsta antitijela obično je prisutna u Gravesovoj bolesti, autoimunoj bolesti koja izaziva prekomjernu proizvodnju hormona štitne žlijezde. Inhibitorna antitijela (TRI-AT) se vežu za TSH receptor i blokiraju njegovu funkciju, što može uzrokovati hipotireozu (smanjenu funkciju štitne žlijezde). Ova antitijela mogu biti prisutna u bolesnika i s nekim drugim autoimunim poremećajima štitne žlijezde.
•    rT3: iako se reverzni T3 obično ne mjeri rutinski, testiranje razine reverznog T3 može biti korisno u određenim slučajevima, posebno u bolesnika s hipotireozom koji imaju simptome, ali normalne razine TSH i T4. Visoke razine reverznog T3 mogu ukazivati na to da postoji blokada pretvorbe T4 u aktivni T3, što može biti rezultat stresa, bolesti ili drugih metaboličkih poremećaja.
•    Tireoglobulin i kalcitonin određuju se kod tumorskih stanja štitne žlijezde posebno kod medularnog karcinoma. Prokalcitonin može zamijeniti kalcitonin u dijagnostici medularnih tumora (8).
Razumijevanje normalne fiziologije štitnjače ključno je, no jednako je važno prepoznati zamke i ograničenja pri korištenju ovih testova kako bi njihovo tumačenje bilo točno i pouzdano. U slučaju neskladnih rezultata, kliničari i laboratoriji trebaju razmotriti moguće testne interferencije ili učinke istodobne primjene lijekova. Također, tijekom trudnoće i ostalih bolesti, funkcija štitnjače može izgledati poremećena, iako nema stvarne disfunkcije. Stoga je klinički kontekst ključan za ispravno tumačenje rezultata.

Ultrazvučna dijagnostika

Ultrazvučna dijagnostika (UZV) štitne žlijezde je neinvazivna, sigurna i pouzdana metoda koja omogućava detaljan uvid u veličinu, strukturu i funkcionalne promjene ovog vitalnog organa. Pomoću ultrazvuka, liječnik može precizno izmjeriti volumen štitne žlijezde, identificirati ciste, čvoriće i kalcifikacije te analizirati njihov izgled, poput strukture (homogene ili heterogene) i granica (jasnih ili nejasnih). Također, ultrazvuk otkriva povećane ili abnormalne limfne čvorove u vratu te promjene u protoku krvi kroz štitnu žlijezdu korištenjem dodatnih tehnika poput Doppler ultrazvuka. Ova pretraga ne zahtijeva posebnu pripremu, traje svega 15 do 20 minuta i izvodi se dok pacijent leži s lagano zabačenom glavom, uz primjenu gela koji se razmaže na prednjem dijelu vrata za optimalnu provodljivost zvučnih valova. UZV štitne žlijezde ključan je za rano otkrivanje bolesti, praćenje tijekom liječenja te vođenje biopsije tankom iglom. Zbog odsustva ionizirajućeg zračenja, idealan je za ponovljene preglede i dugoročnu kontrolu, što osigurava pravovremeno liječenje i smanjuje rizik od komplikacija.

Zahvaljujući navedenim laboratorijskim testovima koji su dostupni u poliklinici Breyer, moguće je postaviti točnu dijagnozu, pravilno usmjeriti daljnji tretman i smanjiti rizik od komplikacija povezanih s bolestima štitne žlijezde, kao što su kardiovaskularne bolesti, gubitak koštanog tkiva ili problemi s trudnoćom.

Literatura:
1.    Duale Reihe, ANATOMIJA, 3.,preuređeno izdanje Zagreb 2018
2.    Müller-Fielitz, H., Stahr, M., Bernau, M. et al. Tanycytes control the hormonal output of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Nat Commun 8, 484 (2017). https://doi.org/10.1038/s41467-017-00604-6
3.    Mariotti S, Beck-Peccoz P. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis. [Updated 2021 Apr 20]. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278958/
4.    Shimizu, Y., Matsuyama, M., Noguchi, Y. et al. Association between anti-thyroid peroxidase antibody and thyroid stimulating hormone: a cross-sectional study. Sci Rep 13, 14358 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40275-6
5.    Martínez-Hernández, R., Sánchez de la Blanca, N., Sacristán-Gómez, P. et al. Unraveling the molecular architecture of autoimmune thyroid diseases at spatial resolution. Nat Commun 15, 5895 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50192-5
6.    Lung, K., Madeka, I. & Willis, A.I. Current Surveillance and Treatment Guidelines for Thyroid Carcinoma. Curr Surg Rep 12, 333–341 (2024). https://doi.org/10.1007/s40137-024-00421-z
7.    Matovinovic, F., Novak, R., Hrkac, S. et al. In search of new stratification strategies: tissue proteomic profiling of papillary thyroid microcarcinoma in patients with localized disease and lateral neck metastases. J Cancer Res Clin Oncol 149, 17405–17417 (2023). https://doi.org/10.1007/s00432-023-05452-0
8.    Soh SB, Aw TC. Laboratory Testing in Thyroid Conditions - Pitfalls and Clinical Utility. Ann Lab Med. 2019 Jan;39(1):3-14. doi: 10.3343/alm.2019.39.1.3. PMID: 30215224; PMCID: PMC6143469.